非アルコール性脂肪性肝疾患

一般に肝臓の病気というと、B型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルスによるウイルス性肝炎やお酒の飲み過ぎによるアルコール性肝障害などを考えますが、最近、それらに関係なく発症する肝臓病として、非アルコール性脂肪性肝疾患（Nonalcoholic fatty liver disease、それぞれの頭文字を取ってNAFLD、ナッフルドやナッフルディーと呼ばれています）や非アルコール性脂肪肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis、それぞれの頭文字を取ってNASH、ナッシュと呼ばれています）が注目されています。それらは、進行すると肝硬変や肝がんになる恐れもあります。

「脂肪肝」という言葉は多くの方に知られているでしょう。その脂肪肝は原因によって分類されており、ひとつはお酒の飲み過ぎによる脂肪肝で、アルコール性脂肪肝と呼ばれます。これに対し、たくさんのお酒を飲まないのに発症する脂肪肝を非アルコール性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver,頭文字を取ってNAFL、ナッフルと呼ばれています）といいます。2020年に日本消化器病学会と日本肝臓学会が編集して発刊されたNAFLD/NASH診療ガイドライン2020に記載されている内容を参考にすると、肝臓を構成する肝細胞（かんさいぼう）の5％以上の細胞の中に脂肪が溜まっている状態を脂肪肝というとされています。また、飲酒が原因なのか、そうでないかは、お酒に含まれるアルコールの量によって区別されており、飲酒を原因としない脂肪肝、つまり「非アルコール性」である定義は、飲むお酒に含まれるアルコールであるエタノール（エチルアルコール）に換算して1日あたり男性で30グラム以下、女性で20グラム以下の飲酒に留まっていることとされています。 

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  線維を染める染色では,線維(青色)はほとんど見られません。

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  肝細胞の中に油の粒がつまっています（白い丸いところ）。これが脂肪肝です。

図1  非アルコール性脂肪肝（NAFL）の顕微鏡写真

この段階ではまだ肝臓の細胞の多くは壊れていません。しかし、非アルコール性脂肪肝を放っておくと、だんだん肝臓の中の環境が悪くなり、一部のひとでは肝細胞が風船のように腫れて弱ってしまい、やがてそれらの細胞は壊れてしまいます（肝細胞の風船化と言います）。その働かなくなった肝細胞を片付けるために肝臓で白血球の仲間が集まり、その結果が炎症として「肝炎」が起きてしまいます。それが長い時間続けば、肝臓は炎症による破壊とその後の修復を繰り返すことによって、肝臓が硬くなる、線維化という現象が起きます。これが、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）です（図2）。その非アルコール性脂肪肝（NAFL）と非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を合せて非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）と呼びます。
 

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  線維を染める染色では,線維(青色)が網目状に見えます.肝臓が硬くなっている所見です.

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  画面中央の肝細胞は膨れて、中にもやもやしたものが見えます(風船化)。
  一方、画面右下は脂肪化で、油の粒が溜まっている像です。

図2  非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の顕微鏡像

現在、国内での正確な患者数はわかっていませんが、人間ドックを受ける人で非アルコール性脂肪肝に罹患している人が30～40％であることから、推定で1000万～2000万人の潜在患者がいると考えられています。非アルコール性脂肪肝炎に進展するのはそのうちの10～20％に相当する100～200万人位と考えられています（図3）。肝がんの成因として、B型肝炎やC型肝炎が原因ではない、いわゆる非B非Cの肝がんの頻度が全国的に確実に増え続けていますが、その中の成因として非アルコール性脂肪肝炎が注目されています。

図3  非アルコール性脂肪肝/非アルコール性脂肪肝炎の自然経過

非アルコール性脂肪性肝疾患の原因のほとんどは、生活習慣の乱れやストレス、運動不足など、メタボリックシンドドロームの原因と似ています。肝臓が生活習慣の乱れで被害を被って、悲鳴をあげている状態です。内臓脂肪組織は余分な栄養を脂肪として蓄えるために存在し、人体最大の内分泌臓器とも言われています。生活習慣病を改善させようとする善玉ホルモン（アディポネクチン等）を出している大切な組織ですが、ひとたび脂肪が溜まりすぎて内臓肥満の状態になると、余計な脂肪酸や全身に炎症を起こすと考えられている悪玉ホルモン（TNF-αやインターロイキン6などの炎症を起こすサイトカイン）を分泌します。この悪玉ホルモンが過剰に肝臓へ流れ込むことによって、肝臓でも炎症や不純物の処理が追いつかない状態になり、それを処理するため酸化ストレスという肝臓の環境が悪化した状態が発生し、さらに炎症が強くなっていきます。最近の研究では、その炎症は肝臓だけではなく全身に影響を与えており、例えば心筋梗塞や脳梗塞等といった病気の原因である動脈硬化の進行を早めたり、糖尿病やそれらの合併症の悪化に影響を与えたりすることも分かってきました。その影響の程度として、炎症が強くない非アルコール性脂肪肝より非アルコール性脂肪肝炎をもつひとの方が動脈硬化の進行が早いことも明らかになってきました。

さらに、非アルコール性脂肪性肝疾患の発症や進行には肝臓の脂肪組織、遺伝的な素因、酸化ストレス、腸内細菌など、いろいろな要因が合わさって発症することも明らかになってきました。したがって、決して肥満ではないのに、非アルコール性脂肪肝炎であるひとも決して少なくはありません。また非アルコール性脂肪性肝疾患には性差があると考えられています。男性では40歳代に有病率のピークがあり、40％以上が非アルコール性脂肪性肝疾患を罹患していますが、女性の40歳代の有病率は10％前後ですが、60歳代の有病率は30％超に増加します（図4）。閉経による女性ホルモンの減少が関係していると考えられており、同様の傾向がアジア諸国やヨーロッパで確認されています。本邦における非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率の性差には、背景に存在する肥満やメタボリックシンドロームの性差が影響していると考えられています。特に肥満の頻度は本邦において男性が29.6％に対し女性が21.8％と少なく、昨今の美容意識の変化などから若年女性における痩せの頻度は増加傾向を示しており、非アルコール性脂肪性肝疾患の性差に影響を与えていると考えられます。さらに最近では、成人だけではなく、小児や若年者における肥満の増加によって、非アルコール性脂肪性肝疾患が増加していると推測されています。

図4  人間ドック受診者での年齢別非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率　

前述の通り、非アルコール性脂肪肝から非アルコール性脂肪肝炎を発症し、肝臓の細胞が長い時間壊れ続け、進行すると次第に線維化を起こし肝臓はだんだん硬くなっていきます。さらにこれを放置すると、10年後には約1～2割が肝硬変になり、肝硬変にまで進行すると年率で数％に肝がんが発生すると言われています。また肝硬変まで進行していなくても肝がんが発症してしまうこともあります。また脂肪肝は、糖尿病や高血圧症、脂質異常症等といった生活習慣病や脳梗塞や心筋梗塞の原因と言える動脈硬化とも密接に関係しています。日本人の人間ドックの調査では、成人の約3割が脂肪肝を発症していたと言う報告もありますが、この段階で放置しないで、脂肪肝の時点で病気を治すことが大切です。

肝臓は沈黙の臓器と言われている通り、他の肝臓病と同様に非アルコール性脂肪性肝疾患もほとんど自覚症状はありません。また現在のところ通常の血液検査では非アルコール性脂肪性肝疾患を確実に診断する検査項目はありません。肝機能検査で代表的なALT (GPT)値が低くても非アルコール性脂肪肝炎の場合もあり、逆に数値が高くても病状が進行していない人もいます。健康診断で肝機能の数字が高くないからといって、非アルコール性脂肪肝炎ではないとは限りません。肝臓に脂肪がたまっている状態である脂肪肝を判別する最も簡便な方法は、腹部超音波検査（腹部エコー検査）です。腹部エコーでは正常の肝臓と比べて肝臓に脂肪が溜まると肝臓は白く輝いて見えます。また画像の奥が見えにくくなり、となりの臓器である腎臓と比べて肝臓はより白く見えます（図5）。また最近の腹部エコーの装置には、その肝臓の脂肪化の程度を数値で示す機能を備えた装置も出てきており、現在、日常診療の場でも広く使われるようになってきました（図5）。

• 肝臓は白くなり（輝度上昇）、奥（画面下方）に行くにつれて見えにくくなっています（深部減衰）。

• 肝臓（画面左上）は腎臓（画面中央）の外側の部分(腎皮質)よりも白く見えます（肝腎コントラスト陽性）。

図5　腹部超音波検査（腹部エコー）による脂肪肝の所見

腹部エコーができない場合は、自分のおへそあたりの腹囲（ウエスト周囲長）を測ってみましょう。男性ではウエストが85センチ以上、女性は95センチ以上の場合、脂肪肝を持っている人が半数以上となります。ウエストを測ってみて該当する方は、お近くの医療機関で腹部エコー検査を行って、一度は肝臓を診てもらうことをおすすめします。また20歳の時の体重から10kg以上増えているという方も要注意です。糖尿病や脂質異常、高血圧症の方も非アルコール性脂肪肝炎の可能性は高くなります。 
 
最終的に非アルコール性脂肪肝か非アルコール性脂肪肝炎かを見分けるには、肝生検による組織診断が必要になります。肝生検は臓器を専用の針で刺して、組織を一部採取する検査ですので、基本的に1～2泊の入院が必要です。検査に伴う偶発症もゼロではありませんので、最近では肝生検を受ける前に、肝臓の硬さを測定する「肝硬度計（エラストグラフィ）  」（　肝硬度測定（フィブロスキャン） ）（代表的な機器はフィブロスキャン®︎という専用の機器や腹部エコーに付属した機器もあります）を用いたり、血液検査として以前より測定されているヒアルロン酸やIV型コラーゲン7Sなど、また最近ではMac-2 結合蛋白糖鎖修飾異性体(M2BPGi)やオートタキシンなど、いわゆる「肝線維化マーカー」を測定したり、年齢と肝機能のASTとALT、血小板で計算される数値(FIB-4インデックス)等を用いたりして、推定します（図6）。脂肪肝は放置してはいけませんので、脂肪肝であることがわかった場合は、普段診て下さっている担当医に相談しましょう。

  図6　比較的簡便に計算可能なFIB-4インデックス 

6-1. 血糖値の異常や2型糖尿病と非アルコール性脂肪性肝疾患

非アルコール性脂肪性肝疾患は血糖値の異常（耐糖能異常といいます）や2型糖尿病と強い関連があります。本邦では人間ドックで空腹時の血糖が110 mg/dL以上の受診者のおよそ半数が、さらに空腹時血糖が126 mg/dL以上の受診者の68%が非アルコール性脂肪性肝疾患を有していたと報告されています。また肝生検で診断された非アルコール性脂肪性肝疾患の1,365例の調査で2型糖尿病の有病率は47.3％で、さらに2型糖尿病患者は肝線維化が進行した非アルコール性脂肪肝炎であるリスクが2型糖尿病でない患者と比べて2.4倍高いと報告されています。

6-2. 脂質異常症と非アルコール性脂肪性肝疾患

高コレステロール血症、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高中性脂肪血症などを総じて脂質異常症と言いますが、脂質異常症は非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪肝炎の有病率を上昇させることが知られています。非アルコール性脂肪性肝疾患における脂質異常症の合併頻度は、約50％と報告されています。人間ドックを対象とした過去の報告では、高LDLコレステロール血症を有する受診者の38.5％が非アルコール性脂肪性肝疾患を合併し（正常者では26.4％）、低HDLコレステロール血症を有する受診者の61.7％（正常者では27.3％）、高中性脂肪血症を有する受診者の59.5％（正常者では22.8％）が非アルコール性脂肪性肝疾患を合併していると報告されています。

6-3. 高血圧と非アルコール性脂肪性肝疾患

生活習慣病を発端とする肝臓病であるので、まずは食習慣や運動、睡眠など生活習慣の改善をすることが大切です。食事はバランスよく、一日の総摂取カロリーを適正に保つことが有効です。極端な炭水化物制限食や脂肪制限食などの効果は分かっていません。病気の状態によっては、薬物療法、手術療法（肥満手術）を行うこともあります。非アルコール性脂肪肝なら、生活習慣の改善と経過観察をすることが多いですが、他の生活習慣病への気配りも重要です。非アルコール性脂肪肝炎の場合、重度の肥満には肥満手術が必要な場合もあります。食事運動療法で7％痩せれば、非アルコール性脂肪肝炎は改善するという科学的な根拠があります。7%の減量を目指して食事運動療法を継続することは大切です。また最近の報告では、10％の減量で、肝臓の線維化も改善すると報告されています（図7）。食事療法に関しては、管理栄養士によるあなたに見合った指導を受け、半年から1年かけてのゆっくりとしたペースでいいので、7～10％の減量をお勧めします。

図7  体重減少で肝臓の病理所見も改善する

非アルコール性脂肪肝や非アルコール性脂肪肝炎そのものへの治療薬は、肝臓の炎症や線維化(硬くなる)を抑える薬などが我が国をはじめ世界中で現在開発が進められていますが、現時点では実際に効能や効果が保険適用として承認されたお薬はありません。ひとつの成分による治療法の開発に加え、最近では、2～3種類の薬剤を組み合わせた「コンビネーション治療」という考え方での治療薬の開発も進められています。

現在、日常の医療で使用されている糖尿病や脂質異常症、高血圧症に対する治療薬の中には、非アルコール性脂肪性肝疾患の肝臓の脂肪化や炎症を軽くしたり、肝臓を硬くしている線維を軽くする効果が期待されているものがあります。しかし、あくまでそれらは生活習慣病に対する薬物治療です。またそれらの生活習慣病としての基礎疾患がなければビタミンE（抗酸化剤）も期待できますが、こちらも保険適用はありません。したがって、現時点では何よりも生活習慣の改善や減量が大切であることを強調させていただきます。

多くのひとが実践できる治療法としては、食事運動療法による減量が効果的です。運動は1週間に150分以上が望ましいとされています。1日5分でも10分でもいいので、体を余計に動かすことです。筋肉は第2の肝臓と言われ、筋肉が増えると代謝がよくなります。特に糖代謝においては、全身の糖質の約7割は骨格筋で消費されると考えられおり、運動で骨格筋を増やすことは非アルコール性脂肪性肝疾患の改善につながります。運動は、軽く汗をかく程度の有酸素運動がよいと言われていますが、レジスタンス運動と言って、じっくり筋肉を鍛える運動（スクワットやもも上げなどの「筋トレ」）も効果があると言われています。腰や膝が痛いひとは、椅子に座って上半身だけの体操でも効果があります。食事は、過剰な糖質や脂肪分の摂取を控えましょう。ジュースや清涼飲料水のとりすぎはもちろん、ビタミンの摂取に良いと思ってついつい食べ過ぎてしまう果物も果糖の過剰摂取につながりますので注意します。一方では、緑黄色野菜はビタミンやミネラルの摂取のためにたくさん食べるようにしたいものです。また食物繊維も十分に摂るように心がけましょう。食物繊維は、満腹感を助け、トータルの食事カロリー摂取量を減らすだけでなく、摂取した糖質の腸管からの吸収を緩やかにする働きがあり、肝臓への負担を減らしますのでオススメです。詳しくは、ご自分の生活スタイルに見合った食事や運動について、保健師や管理栄養士などと相談しながら、適度な運動やバランスの取れた食事を心がけます。例えば毎月500gでも1kgずつでも落としながら、最終的には現在の体重を7～10％落とすことを目指して、運動などで活動量を増やし、食事の量・バランスを見直します。そして最も大切なことは、それらを半年から1年かけてゆっくり行い、そして継続することです。そのためにも、定期的に担当医や保健師、管理栄養士に相談しながら、目標を少しずつ達成していくようにしましょう。なお、肝炎情報センターのホームページには、比較的に簡単に取り組める「肝炎体操」が紹介されていますので、ご参考になれば幸いです。