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B型肝炎について

B型肝炎ウイルスとその感染経路

 B型肝炎はB型肝炎ウイルス(HBV)が血液・体液を介して感染して起きる肝臓の病気です。HBVは感染した時期、感染したときの健康状態によって、一過性の感染に終わるもの(一過性感染)とほぼ生涯にわたり感染が継続するもの(持続感染)とに大別されます。

 思春期以降にHBVに感染すると、多くの場合一過性感染で終わります。感染の原因のほとんどはHBV慢性感染者との性的接触によるものと考えられており、この他、十分に消毒していない器具を使った医療行為、入れ墨、ピアスの穴開け、カミソリや歯ブラシの共用、麻薬・覚醒剤使用時の注射器の回しうちの際、HBV持続感染者の血液が付着したままで次の人が使用すると感染の可能性があります。HBV感染後、一過性の急性肝炎を起こすことがしばしばありますが、その後大部分の人ではHBVは排除され、慢性化しません。またHBVに感染しながらも、急性肝炎の症状が出現せず、気づかないうちにHBVが排除される人も少なくありません。

 一方HBVが慢性感染している人の大部分は、母親がHBVの持続感染者で、出産時に産道出血によりHBVが新生児の体内に侵入することにより感染します(母児感染)。その他乳幼児期に医療行為、口移しの食事、傷口からの出血など何らかの理由で、HBVの持続感染者の血液・体液が体内に侵入すると、持続的な感染を起こします。また成人であっても、体の抵抗力(免疫力)が低下するような、免疫抑制剤使用中、抗癌剤治療中、後天性免疫不全症候群(AIDS)患者の人たちは、HBV感染後、自分の力ではHBVが排除できずに持続感染を起こすことがあります。また従来は健康な人に発症した急性B型肝炎は慢性化しないといわれてきましたが、近年ジェノタイプA型と呼ばれる、欧米型やアジア・アフリカ型といった外来種のHBVに感染すると比較的高率に慢性化を起こすことも知られています。(図1)

図1 HBVの感染経路、感染時期と慢性化

B型肝炎の症状・経過

 B型肝炎は、成人がHBVに感染したときに一過性に発症する急性肝炎とHBVの持続感染者に起きる慢性肝炎の2つに大きく分けられます。

 B型急性肝炎は、HBVに感染してから1-6ヶ月の潜伏期間を経て、全身倦怠感、食欲不振、悪心、嘔吐、褐色尿、黄疸などが出現します。尿の色は濃いウーロン茶様であり、黄疸はまず目の白目の部分が黄色くなり、その後皮膚も黄色みを帯びてきます。一方、B型慢性肝炎では、一般に急性肝炎でみられる症状は出現しにくく、自覚症状はほとんどありません。しかしB型慢性肝炎では、しばしば「急性増悪」と呼ばれる一過性の強い肝障害を起こることがあります。この際には急性肝炎と同様に、全身倦怠感、食欲不振、褐色尿、黄疸が出現することがあります。

 B型急性肝炎になると上記の症状が出現しますが、一般に数週間で肝炎は極期を過ぎ、回復過程に入ります。発症時には後述のHBs抗原、HBe抗原が陽性ですが、1-2ヶ月でHBs抗原、HBe抗原は陰性化し、その後HBe抗体、HBs抗体が順次出現します。

 一方B型慢性肝炎は母児感染でHBVに感染した人などの持続感染者に起こりますが、出生後数年〜十数年間は肝炎は発症せず、HBVは排除されずに患者さんの体内で共存しています。ところが思春期を過ぎると自己の免疫力が発達し、もともと生まれたときから体内に存在したHBVを病原菌であると認識できるようになり、白血球(リンパ球)がHBVを体内から排除しようと攻撃を始めます。この時リンパ球がHBVの感染した肝細胞も一緒に壊してしまうので肝炎が起こり始めます。一般に10-30才代に一過性に強い肝炎を起こし、HBVはHBe抗原陽性の増殖性の高いウイルスからHBe抗体陽性の比較的おとなしいウイルスに変化します。HBe抗体陽性となった後は、多くの場合そのまま生涯強い肝炎を発症しません。このように思春期以降一過性の肝炎を起こした後はそのまま一生肝機能が安定したままの人がおよそ80-90%、残りの10-20%の人は慢性肝炎へと移行し、その中から肝硬変、肝臓癌になる人も出てきます。(図2-A, B, C, 図3, 図4)

図2-A
図2-B
図2-C
図3 HBVキャリアにおける抗原・抗体出現時期の推移
図4 感染年齢によるB型肝炎の経過の違い

検査

1)B型肝炎ウイルス検査

 ①HBs抗原:HBVの感染を調べるには、まずHBs抗原の血液検査を行います。HBs抗原が陽性なら、100%HBVに感染していると考えられます。逆にHBs抗原が陰性なら、ほとんどの場合、HBVに感染していないと考えて差し支えありません。

 ②HBe抗原、HBe抗体:HBs抗原陽性ならば、次にHBe抗原、HBe抗体を調べます。一般にHBe抗原陽性、HBe抗体陰性の場合は、HBVの増殖力が強く、肝炎の程度が強く、他の人への感染の可能性が高いと考えられます。一方でHBe抗原陰性、HBe抗体陽性の場合は、HBVの増殖力が弱く、肝炎は沈静化し、他の人への感染の可能性が低いことが多いのですが、これには例外がしばしばあります。仮にHBe抗体陽性であっても、肝炎が徐々に進行して肝硬変になったり、あるいは肝炎が進行しなくても肝臓癌になることがあるので厳重な注意が必要です。

 ③HBs抗体:B型急性肝炎を発症して治癒した人、あるいはB型肝炎ワクチンを接種した人はHBs抗体が陽性となります。HBs抗体が陽性の人は、仮にHBVが体内に入ってきても、ウイルスは排除され、肝炎を発症することはありません。HBs抗体はいわゆる中和抗体として働きます。

 ④HBVDNA:HBVのウイルス量を具体的に数値化したものがHBVDNAであり、特にインターフェロン(IFN)治療や抗ウイルス薬を使用し、その治療効果を見るときに有用です。通常HBVDNA値は対数表示され、ウイルス量が「6.0」と表示されればHBVが106個いることになります。HBVが「7.0」から「5.0」に減った場合は107個から105個にすなわちHBV量が1/100になったことを意味します。ウイルス量が少なくなると「1.8未満」「検出せず」などと、非常に低い値で表示されますが、仮に血中ウイルス量が「1.8未満」「検出せず」となっても、多くの場合HBVは肝臓内に存在し、決してウイルスが消失したわけではないので、この点を忘れてはいけません。

2)肝機能検査:

 ①AST (GOT)/ALT (GPT):肝炎を発症しているかどうか、また生じた肝炎の程度を調べるには、AST (GOT)/ALT (GPT)の血液検査を行います。正常値は施設によって異なりますが、40-50 IU/ml未満。急性肝炎、慢性肝炎の時AST/ALTは異常高値となります。AST/ALT値が高ければ高いほど、肝炎の程度は強いと言えます。AST/ALTの異常高値が長期間続くと 慢性肝炎から肝硬変へと進行します。一般にAST/ALTの数値が高ければ高いほど、肝炎を患った期間が長ければ長いほど、肝硬変になりやすいといわれていますが、B型慢性肝炎の患者さんは、20代の頃から、時に激しい急性増悪を繰り返しているため、比較的若い30-40才代で肝硬変が完成していることが少なくありません。

 ②血清ビリルビン値:急性肝炎あるいは肝硬変で肝臓の機能が著しく低下すると、黄疸が出現します。この黄疸の程度の指標になるのが、血清ビリルビン値です。正常値は1-1.5mg/dl以下で3.0mg/dl以上になると眼球結膜あるいは皮膚が黄色くなる「黄疸」が出現し始めます。

3)肝生検

 肝炎の進展の程度を知るために、特に慢性肝炎や肝硬変の人に対して肝臓の組織の一部を腹腔鏡あるいは腹部超音波装置を用いて採取することを肝生検といいます。特殊な染色を行い、顕微鏡で肝臓の組織を詳しく調べます。肝生検によって慢性肝炎か肝硬変か、慢性肝炎の程度は軽度か進行しているか、などが分かります。(図5)

図5

治療

①急性B型肝炎:急性肝炎は一般に抗ウイルス療法は必要ありません。食欲低下などの症状があれば水分、栄養補給のために点滴などをおこないますが、基本的には慢性肝炎の治療に使う肝庇護薬は使用せず、無治療で自然にHBVが排除されるのを待ちます。ただし急性肝炎の中でも、劇症肝炎と呼ばれる非常に強い肝炎が起こり放置すれば死に至ると予想される例には、核酸アナログ製剤の投与や血漿交換、血液透析などを必要とする場合もあります。それでもさらに肝炎が進行する場合は、肝移植を行わないと救命できない場合もあります。

②慢性B型肝炎:慢性B型肝炎患者の人に持続感染しているHBVは基本的に完全排除することは出来ません。慢性C型肝炎の場合にはHCVに対するIFN療法、あるいは直接作用型抗ウイルス薬の内服治療により、かなり高率にウイルスの完全排除が期待できますが、HBVに対してはIFNを用いても、後述の核酸アナログ製剤を用いてもウイルスの完全排除は期待できません。これがHBVに対する治療とHCVに対する治療の根本的な違いです。これをふまえてB型慢性肝炎の治療をしなければなりません。

 HBVに対する有効な抗ウイルス薬は、IFN(注射薬)と核酸アナログ製剤(内服薬)の2剤に大きく分けられます。大まかには、IFNは一般に年齢が35才程度までの若年者で、肝炎の程度の軽い(肝硬変になっていない)人、核酸アナログ製剤は 35才以上の非若年者、35才以下であっても肝炎の進行した人に対して投与を行います。

 IFN療法は自然経過でHBe抗原陽性がHBe抗体陽性にならずに、慢性肝炎の状態にある比較的若年者が治療の対象になります。IFNによって自己の免疫の力を強めて、激しい肝炎を起こしやすいHBe抗原陽性のHBVを、比較的おとなしいHBe抗体陽性のHBVに変えることが治療の主な目的です。B型慢性肝炎に対するIFN治療は、これまではHBe抗原陽性の場合に限って、従来型IFN製剤の週3回24週間投与が保険承認されていましたが、2011年に認可されたペグインターフェロンα2a製剤では、HBe抗原の有無にかかわらず週1回48週間投与が推奨されています。IFN療法が奏功すればIFN投与を中止してからも、そのままHBVは増殖せず肝炎は沈静化します。しかしIFNが効かずにHBe抗原が陰性化しない症例、IFNを中止するとHBVが再度増えて肝炎が再燃する症例も多く、IFN療法の奏功率は30-40%です。

 IFN療法を行うと開始当初にインフルエンザにかかったときのような38度を超える発熱・全身倦怠感・関節痛・筋肉痛は必発です。但しこれらの副作用はIFNを継続して投与していくと徐々に落ち着き、数週後には多くの人では出現しなくなります。また白血球、赤血球、血小板の低下が起こります。これはIFNが血球を作る骨髄の働きを抑えるためです。糖尿病の人、また膠原病の人は、症状が増悪することがあります。全員ではありませんが、時に間質性肺炎という特殊な肺炎になる人もいます。間質性肺炎になると稀に死に至る場合がありますので、強固な空咳、胸痛などが出現した場合はすぐに胸部レントゲン写真を撮影し、間質性肺炎と診断されればIFNを中止して肺炎の治療が必要です。またIFN治療中に時にうつ病になる人がいます。うつ病がひどくなると自殺する場合があります。うつ傾向が出てきたら、すぐにIFNを中止する必要があります。また眼底出血、脱毛、タンパク尿などが出現することがあります。

 核酸アナログ製剤は、直接薬の力でHBVの増殖を抑えて肝炎を沈静化させます。薬を飲んでいる間はHBVのウイルス量は低下し、肝炎は起こりません。肝硬変で常時腹水がたまっている患者さんが、核酸アナログ製剤の長期投与で肝機能が改善し腹水が消失することもしばしばあります。しかしIFNと異なり、薬を中止するとほとんどの症例で肝炎は再燃します。一旦内服を開始してから勝手に核酸アナログ製剤を自己中止しますと、時に肝炎の急性増悪を起こし、最悪の場合肝不全で死に至る場合があります。絶対に核酸アナログ製剤を自己中止してはいけません。

 核酸アナログ製剤のもう一つの問題点は、薬剤耐性株(変異株)と呼ばれる核酸アナログ製剤が効かないHBVが出現することです。核酸アナログ製剤は、初期の薬剤では長期投与により3年間で半数近くの患者さんに薬剤耐性株が出現することが分かりました。耐性株が一旦出現すると肝炎のコントロールが困難で、肝炎の急性増悪により死に至る症例もありました。しかし現在は最新の核酸アナログ製剤の投与では、薬剤耐性株の出現頻度は非常に低いこと、また以前の核酸アナログ製剤で耐性株が出現した場合にはもう1種類の核酸アナログ製剤を併用すればよいことがわかり、比較的安全に核酸アナログ製剤が使用できるようになりました。但し、最新の核酸アナログ製剤を5年、10年と長期間使用した場合の安全性についてはまだ明らかにはなっておらず、今後も注意深く経過観察する必要があります。

 この他にウイルス量は減少しませんが、肝炎を抑える目的で肝庇護療法を行うことがあります。治療薬は内服薬のウルソデオキシコール酸と注射薬のグリチルリチン製剤が一般的です。いずれの薬剤も軽度の肝障害に対してはある程度有効ですが、B型肝炎特有の急激な肝障害の出現時は肝庇護剤はあまり有効ではありません。

 費用面では、従来型のIFN治療の標準投与期間は週3回24週間です。1本4,500〜14,000円程度ですので、3割負担で月1.6〜5万円の薬剤費がかかります。また、ペグインターフェロンα2a製剤の場合の標準投与期間は週1回48週間で1本14,000〜27,000円程度ですので、3割負担で月1.7〜3.3万円の薬剤費がかかります。但し2008年4月から肝炎の公的補助が開始され、B型肝炎に対するIFN治療に対しても各自の収入に合わせて1、3、5万円を超える費用に関しては補助が出ることになりました。さらに、2010年4月からは自己負担の上限額が1、2万円に下げられています。ただ、この公費補助は各人1度だけ申請可能ですが、初めてのペグインターフェロンα2a製剤治療に限って2回目の助成が受けられることになっています。

 核酸アナログ製剤は、種類によって異なりますが1日1-2錠内服で、1日の薬剤費が600-2,000円程度です。3割負担で月に6,000-20,000円の薬剤費がかかります。核酸アナログについても2010年4月から各自の収入に合わせて1、2万円を超える費用に関しては補助が出ることになりました。

予防(母児感染対策・世界における水平感染対策universal vaccinationの現状など)

 現在、我が国で行われているHBVに対する感染予防は、HBV持続感染している母親からの母児感染対策のためのHBV免疫グロブリン、ワクチン接種と医療従事者など希望者に対するワクチン接種です。

 母児感染予防事業は本邦では1986年に開始されました。HBV持続感染している母親から産道感染で新生児にHBVが感染するので、当初は出産時と生後2ヶ月にHBV免疫グロブリンを、生後2、3、5ヶ月でHBワクチン接種を行うことになっていましたが、2013年10月から早期接種方式(国際方式)へ変更されています。これは、出生後できるだけ早い時期(12時間以内が望ましいとされています)にHBV免疫グロブリン1mlを筋肉内投与、HBワクチン0.25mlを皮下注射し、さらに、HBワクチン0.25mlを1か月後、6か月後に2回追加接種するスケジュールです。母親がHBe抗原陽性キャリアの場合、旧方式では生後2ヵ月目にもHBV免疫グロブリンを追加投与していましたが、新方式では省略可とされています。

 医療従事者などに対するワクチン接種は①初回 ②初回投与1ヶ月後 ③初回投与6ヶ月後にHBワクチンを接種します。

 なお世界的には、HBV感染を防ぐために小児全員にHBワクチンを投与している国が多く見られます。もともとHBVの陽性者率が高いアジア・アフリカ諸国や慢性化しやすいジェノタイプA型の多いヨーロッパ・アメリカでは全員にHBワクチンを投与しています。一方急性肝炎での慢性化率の低い我が国では、従来からの母児感染予防事業により、ほぼ新規のHBV母児感染を防げるようになり、HBV陽性の母親からの母児感染は激減しています。これまで通りHBV持続感染者からの母児感染(垂直感染)が新規HBV感染の原因であれば現行の母児感染予防事業で日本のHBVは根絶できると思われますが、前述のように外来種であるジェノタイプA型のHBVの水平感染での持続感染者が今後増加するようになれば、諸外国のように全員に対するHBワクチン接種が必要になるかもしれません。