肝臓専門医以外の医療従事者の方へ

C型肝炎およびC型肝炎ウイルス

1. C型肝炎およびC型肝炎ウイルスとは

 C型肝炎とはC型肝炎ウイルス(HCV)の感染により免疫応答や酸化ストレスをきたし、肝組織に壊死炎症反応が引き起こされる疾患である。血液を介したHCV急性感染は約70%と高率に慢性化する。持続感染例では慢性肝炎から肝硬変へと進行し、肝癌、食道静脈瘤、肝不全(黄疸、腹水、肝性脳症)の合併をきたす可能性が高まる。

 HCVは1989年に米国カイロン社により報告された1本鎖RNAウイルスで、フラビウイルス科ヘパシウイルス属に分類される。10数種の遺伝子型に分けられ、ウイルス量や遺伝子変異によりインターフェロン治療成績が異なるが、疾患の進展に差は無いとされている。

 本邦のHCV感染者数は150万〜200万人と推定され、HCV抗体陽性率は1.4〜1.7%と報告されている。抗体陽性率は高齢者で高いが、近年の新規感染者は若年者に多く、薬物乱用の影響と推定される。慢性肝炎、肝硬変、肝癌患者の約75%がHCV感染例であり、現在の肝癌死亡者数は年間約3万人である。

2.C型肝炎の感染経路(含むいわゆる「薬害肝炎」)と感染予防(含む日常生活の注意、針刺し事故)

 HCVの感染経路としては過去の輸血、血液製剤の投与、臓器移植、長期間の透析療法、適切な消毒をしていない器具を用いた医療行為、針刺し事故、出血を伴う民間療法、経静脈薬物乱用、刺青、ピアス、針治療、剃刀や歯ブラシの共用、出産、性交渉などが可能性として考えられる。しかし感染源不明な例が半数を占める。輸血については1989年にHCV C100-3抗体、1992年に第2世代HCV抗体、1999年からは核酸増幅検査(NAT)によるスクリーニングを導入し、現在の新規感染はほとんど認めないが、感染初期の微量なウイルスの完全な検出は困難と考えられる。また血液製剤としては1994年以前のフィブリノーゲン製剤(フィブリン糊を含む)、1988年以前の血液凝固因子製剤ではHCV感染の可能性があり、特定フィブリノゲン製剤あるいは特定血液凝固第Ⅸ因子製剤によるC型肝炎(いわゆる「薬害肝炎」)としてC型肝炎訴訟和解に至ったものもある。針刺し事故による肝炎発症は平均1.8%とされている。上記感染経路中、出産や性交渉による感染はまれである。

図1 輸血後肝炎発生率の年度別変化

 HCV感染予防のためのワクチンや免疫グロブリンは無く、針刺し事故に対しても洗浄、一般的な消毒のみおこない、感染防止目的の抗ウイルス治療は勧められていない。急性感染後、慢性化阻止目的でのインターフェロン治療は検討されている。

3.C型肝炎の症状と経過(肝硬変、肝癌を含む)

【急性肝炎】

 C型肝炎ウイルスは血液を介して感染し、2〜14週間の潜伏期間を経て急性肝炎を起こすことがあるが急性肝炎を起こすのは比較的稀である。A型、E型急性肝炎では突然の発熱で発症することが多いが、C型急性肝炎では全身倦怠感に引き続き、比較的徐々に食欲不振、悪心・嘔吐、右季肋部痛、上腹部膨満感、濃色尿などが見られるようになる。また、これらに続いて黄疸が認められる症例もあるが、一般的にC型肝炎ではA型やB型肝炎とは異なり、劇症化することは少なく、黄疸などの症状も 軽いことが多い。

【慢性肝炎】

 C型肝炎ウイルスに感染しても多くは不顕性感染で、その後60〜80%の症例が慢性化すると言われている。慢性肝炎ではほとんどの症例が無症状に経過し、倦怠感などの自覚症状を訴える症例はわずかである。気づかないうちに慢性の炎症状態が続き、検診などの血液検査で初めて肝機能異常を指摘されるケースも多い。

【肝硬変】

 慢性肝炎は約20年の経過で約30〜40%の症例が肝硬変に進行する。肝硬変まで進行すると、全身倦怠感などの自覚症状の他に、クモ状血管腫、手掌紅斑、女性化乳房などの所見が認められることがあり、さらに進行して非代償期に至ると黄疸、腹水、浮腫、肝性脳症による症状である羽ばたき振戦、 意識障害などの肝不全症状が出現する。また、食道静脈瘤を合併することも多く、破裂すれば致死的なこともある。

【肝癌】

 肝硬変はさらに年率約7%で肝細胞癌の合併がみられる。肝細胞癌が発生しても初期はほとんど無症状で、進行すると腹痛や発熱、黄疸などがみられるようになり、末期になると肝不全に陥ったり、他の癌と同様に悪液質の状態となる。また、腹腔内に破裂することがあり、この時には突然の激痛と急激な腹水の増加(腹腔内出血)がみられる。

4.C型肝炎の検査(診断、治療、経過観察、肝癌早期発見などのための)

 C型肝炎の診断には血清抗体の検出と核酸・抗原の検出の2種類があり、一般的にはまずHCV抗体検査が行われる。抗体検査で陽性となった場合、(1)現在HCVに感染しているキャリア状態、(2)過去の感染既往であり、ウイルスが排除されてしまった状態、の2つの可能性が考えられる。このようなHCVキャリア と感染既往者とを適切に区別するには、HCV抗体価をチェックし、さらにHCV RNAの検出検査 を実施する。すなわち感染既往者はHCV抗体が陽性でも通常抗体価が低く、HCV RNAは陰性となる。また、急性C型肝炎においてもHCV 抗体の陽性化には感染後通常1〜3カ月を要するため、早期の確定診断には HCV RNA定性検査が行われる。HCV RNA定性・定量検査法としては、現在はリアルタイムRT-PCR法であるHCV RNA定量(TaqMan)検査が他の方法に比べて高感度かつ広域の測定が可能であり、定性検査と定量検査をこれ一つで兼ねることができるので優れている。

 インターフェロン治療に際してはHCVのセログループあるいはゲノタイプを測定し、HCV RNA定量検査によるウイルス量と組み合わせてみることで治療効果予測が可能である(治療の項参照)。また、慢性肝炎から肝硬変への進行を予測することは非常に重要なことであるが、それには血清アルブミン値やプロトロンビン活性値など肝合成能の低下や、血小板数の低下、肝線維化マーカーであるヒアルロン酸値の上昇などをみる必要がある。さらに腹部超音波検査やCT、MRI検査などの画像検査あるいは腹腔鏡検査で肝の形態的な変化をチェックし、肝生検によって肝の病理組織学的変化で診断される。また、特に肝硬変においては肝細胞癌の早期発見につとめることが重要であるが、肝画像検査の他に補助診断として肝細胞癌に特異性の高い腫瘍マーカーであるAFP、PIVKA-Ⅱ、およびAFPの上昇がみられる場合にはAFP-L3分画の測定が有用である。

5.C型肝炎のインターフェロンおよびそれ以外の治療(治療の実際、副作用、治療成績、予後)

 C型肝炎の本質的な治療はHCVを排除することある。このためにはインターフェロン(IFN)を用いるが、治療効果が乏しい、副作用が多い、高価であるなどの問題がある。しかし、最近IFNの治療効果は格段に進歩し、難治と呼ばれる1b型かつ高ウイルス量症例でも48週間治療により40〜50%のSVR(Sustained virologic response)が得られるようになり、肝癌抑止のためにも積極的にIFN治療が行なわれるようになった。

 治療法はIFN単独療法のほか、リバビリンを併用する方法、さらには、IFNにポリエチレングルコールを共有結合したペグインターフェロン(PEG-IFN)も用いることができ、このうち最強かつ標準的とされるのはPRG-IFN/リバビリン併用療法で、24週から48週治療が推奨されている。しかし、リバビリンには溶血性貧血の副作用があるほか、催奇形性があることなどから非適応者には、IFN単独療法が行なわれている。これらの治療法の選択にはあたっては、厚生労働省からガイドラインが示されている。

 治療効果はウイルス型とウイルス量である程度予測でき、感染者の70%を占める1型(ほとんどが1b型)では、は効きが悪く、20%の2a型はインターフェロンの効きがよく、10%の2b型はこの中間であることが判明している。とくに、1b型でウイルス量が多い症例は、インターフェロンの有効性が低く、いわゆる「難治性」とされている。しかし、最近の研究では、「難治性」の症例のなかでも、効く可能性があるかどうかを治療前に予測ができるようになっている。すなわちHCVの遺伝子のなかにあるNS5Aと呼ばれる領域に含まれる「インターフェロン感受性領域(ISDR)」や、コア領域との遺伝子の一部を詳しく解析することで治療効果の予測が可能になってきている。

 また、HCVを排除できない場合には、肝癌の発生を予防する目的でIFNを少量長期間用いる方法があるほか、IFNが使えない場合には、ウルソデオキシコール酸(内服)やグルチルリチン配合剤(注射)により、肝機能を正常に保ちの肝炎の進展を防止する肝庇護療法がある。

表1 C型慢性肝炎に対する治療ガイドライン
●2010年:C型慢性肝炎に対する初回治療ガイドライン
  Genotype1 Genotype2
高ウイルス量
1Meq/mL
100KIU/mL
300fmol/L
以上
Peg-IFNα2b+Ribavirin (48-72週間)
Peg-IFNα2a+Ribavirin (48-72週間)
IFNβ(Feron)+Ribavirin (48-72週間)
Peg-IFNα2b+Ribavirin (24週間)
IFNβ(Feron)+Ribavirin (24週間)
低ウイルス量
1Meq/mL
100KIU/mL
300fmol/L
未満
IFN(24週間)
Peg-IFNα2a (24-48週間)
IFN (8〜24週間)
Peg-IFNα2a (24-48週間)
●2010年:C型慢性肝炎に対する再治療ガイドライン
 C型慢性肝炎に対するインターフェロンの再治療は初回治療での無効の要因を検討し、治癒目的の治療か、進展予防(発癌予防)を目指した血清ALT値とAFP値の正常化、あるいは安定化のための治療法を選択すべきである。
治癒目的の再治療
  1. 初回1型高ウイルス量症例でIFN再燃・無効例への再投与はIFN(αまたはβ)+Ribavirin併用療法48週間~72週間投与が、治療の基本である。
  2. 初回1型高ウイルス量症例でIFN+Ribavirin併用療法再燃(治療後36週までにHCV-RNA陰性化例)への再投与はIFN+Ribavirin併用療法72週間投与が望ましい。
  3. 初回低ウイルス量症例でIFN再燃・無効例への再投与はIFN+Ribavirin併用療法が治療の基本である。
  4. うつ病・うつ状態などIFNαが不適応および、PEG-IFNα+RBV併用療法でうつ状態が出現した症例に対してはIFNβ+RBV併用療法を選択する。
  5. Ribavirin併用療法を行う場合には治療効果に寄与するホスト側の因子である、年齢、性別、肝疾患進行度、IL-28のSNPおよび、ウイルス側の因子である遺伝子(Core領域70,91の置換,ISDR変異)、Real time PCR法によるウイルス量などを参考にし、治療法を選択することが望ましい。
進展予防(発癌予防)の治療
  1. Ribavirin併用療法の非適応例あるいはRibavirin併用療法で無反応例では、発癌予防目的のIFNの長期投与が望ましい。なお、IFNα製剤(Peg製剤を除く)は、在宅自己注射が可能。
  2. IFN非適応例およびIFNでALT値、AFP値の改善が得られない症例は肝庇護剤(SNMC、UDCA)、瀉血療法を単独あるいは組み合わせて治療する。
  3. 進展予防(発癌予防)を目指した治療のALT目標値は stage 1 (F1)では、持続的に基準値の1.5倍以下にcontrol する。 stage 2-3 (F2~F3)では、極力正常値ALT≦30IU/Lにcontrol する。
2010年:C型慢性肝炎の治療(ガイドラインの補足-1)
C型慢性肝炎に対する治療の中止基準
Peg-IFNα+Ribavirin併用療法を行っても投与開始12週後にHCV RNA量が前値の1/100以下に低下がなくHCV RNAが陽性(Real time PCR法)で、36週までに陰性化がなく、かつALT・ASTが正常化しない症例は36週で治癒目的の治療は中止する。
2010年:C型慢性肝炎の治療(ガイドラインの補足-2)
  1. 1型高ウイルス症例へのPeg-IFNα+Ribavirin併用療法の投与期間延長(72週間投与)の基準:投与開始12週後にHCV RNA量が前値の1/100以下に低下するが、HCV RNAが陽性 (Real time PCR法)で、36週までに陰性化した症例ではプラス24週(トータル72週間)に投与期間を延長する。(尚、50歳以上の女性、血小板が13万以下の症例、または肝生検でF3の症例では投与開始9週目以降にHCV RNAが陰性化した症例では72週間投与も考慮する)
  2. 1型高ウイルス症例へのPeg-IFNα+Ribavirin併用療法で、投与開始36週後にHCV RNAが陽性(Real time PCR法)でもALT値が正常化例は、48週まで継続治療を行い、治療終了後の長期ALT値正常化維持を目指す。
  3. Peg-IFNα + Ribavirin 非適応例・無反応例に対するIFN単独長期療法は、最初の2週間は通常量の連日または週3回間歇投与とし、最大8週間でHCV RNAが陰性化しない症例は通常量の半分量を長期投与する。
肝炎の治癒および発癌抑制を目指した血清ALT値正常C型肝炎例への抗ウイルス治療ガイドライン
  血小板数≧15万 血小板数<15万
ALT≦30IU/L 2〜4ヵ月毎に血清ALT値フォロー、ALT異常を呈した時点で完治の可能性、発癌リスクを評価し、抗ウイルス療法を考慮。 線維化進展例がかなり存在する。可能なら肝生検を施行しF2A2以上の例に抗ウイルス療法を考慮。
肝生検非施行例は、2‐4ヵ月前毎に血清ALT値を測定し、異常を示した時点で抗ウイルス療法を考慮。
ALT31〜40IU/L 65歳以下は抗ウイルス療法の適応。 慢性肝炎治療に準じる。*
*遺伝子型、ウイルス量、年齢などを考慮し、通常のC型慢性肝炎治療に準じて治療法を選択する。
図2 ペグインターフェロン/リバビリン併用療法におけるISDRとSVR率
(山梨大学第一内科、1b症例 n=140)

6.C型肝炎の助成制度(いわゆる「薬害肝炎」、検査助成、治療助成)

 C型肝炎の問題は、「国民が、自身のC型肝炎ウイルス感染の状況を認識し、その結果に基づき必要な診療を受けることが重要」とされている。その一環として、平成14年から5年間は住民検診時にいわゆる「肝炎ウイルス検診」が行なわれたが、平成20年度以降は、保健所や一部委託医療機関において肝炎ウイルス検査を無料で行なっている。また、特定フィブリノゲン製剤あるいは特定血液凝固第Ⅸ因子製剤によりC型肝炎に感染した、いわゆる「薬害肝炎」の方には、「感染被害者救済給付金支給法」により、製剤投与の事実が裁判所で認定されれば、症状に応じて1200万から4000万円の給付金が支給される。過去にこれらが納入されていた医療機関は公表されているので参照されたい。また、医療保険により肝炎ウイルスの除去を目的としておこなうインターフェロン治療には、「健康局長通知」に基づき、所得に応じて、自己負担限度額1〜5万円を控除した医療費を、国と都道府県が1/2ずつ負担する制度が2008年4月から開始され、さらに2010年4月からは限度額が1~2万円に引き下げられるとともに、一定の条件を満たす場合には2回目の制度利用も可能となっている。詳細は各都道府県に問い合わせいただきたい。

図3 ウイルス性肝炎関係事業の体系図(山梨県の場合)
図4 薬害肝炎を含むB型・C型ウィルス性肝炎患者への助成